小儿苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。父母双亲均有染色体缺陷，但均无症状，近亲结婚者子女发病率高。出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3―6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。该病已作为产科新生儿常规筛查项目之一。

典型症状：酮尿 忧郁 易激惹 惊厥 智力减低

一、症状

患儿在新生儿期和婴儿早期多无任何异常，症状随生长发育逐渐出现，并且多为不可逆转的脑损伤。通常在3-6个月时始初现症状。1岁时症状明显。

患儿主要表现为智力障碍、毛发变黄、皮肤色白及四肢短小，同时身上有一种特殊的霉臭气，尿有一种鼠臭味，有时有癫痫发作。

(1)出现喂养困难、呕吐、表情呆滞、烦躁不安和易激惹等症状，

(2)头围较小，在出生时头发尚黑，生后数月因黑色素合成不足，头发由黑色逐渐变为棕色或黄色，虹膜颜色变浅;

(3)皮肤逐渐变白，多数患儿面部长出湿疹样皮疹;

(4)尿及汗液有特殊的霉味或鼠尿样臭味;

(5)生后3个月表现生长发育落后和智力低下，逐渐加重，半数以上病例IQ<35，仅5%患儿IQ>68。年长儿约60%有严重的智能障碍。

(6)2/3患儿有轻微的神经系统体征，如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。

(7)大多数有烦躁，抑郁等精神症状，情绪不安、精神紧张、兴奋、易激惹、呈痴呆样面容。可出现一些行为、性格的异常，如忧郁、多动、自卑、孤僻等。

根据不同的临床类型，PKU可分为

 　1.经典型PKU(classical PKU)

 95%患儿为此型。典型的临床表现，有程度不等的智能低下，60%属重度低下(IQ低于50)。约1/4病儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色浅淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。血Phe浓度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3&shy;和DNPH试验强阳性。

2.中度型PKU(moderate PKU)

 临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。

3.轻型PKU(mild PKU)

 临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。不造成明显的神经系统伤害。

4.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症

 又称非经典型PKU或恶性PKU，由于PAH辅助因子BH4缺乏所致。患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。1%～3%患儿于1岁时发生严重的脑损害。

二、诊断

本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状，因此，必须借助实验室检测。化验患儿血苯丙氨酸浓度增高，因为体内苯丙氨酸不能正常地转化成酪氨酸，尿中出现苯丙酮酸。

BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU的10%左右，因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT和MRI检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏时所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，N/B增高，B%<10%。如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时，N正常，B明显增加，N/B降低，B%可增高。三磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特异性酶的测定较为复杂困难，可进一步作BH4负荷试验以助诊断。

在PKU的典型症状出现以后，诊断并不困难，但已为时过晚，因已失去预防脑损伤的时机。必须强调症状前诊断，即在宫内或新生儿早期确诊。我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU普遍筛查，以及时发现所有PKU婴儿。

一、发病原因

是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤

两个酶：苯丙氨酸羟化酶(PHA)、四氢生物蝶呤(BH4)

一个氨基酸：酪氨酸

本症的发病率各国和地区有所不同，据国际筛查学会的统计，白种人发病率较高，北爱尔兰为1/4，404，德国1/6，971，美国1/10，059，日本发病率较低为1/73，000。根据1983年左启华教授德报告，我国PKU发病率为1/16，500，随着近年来全国各地新生儿筛查工作的逐渐展开，各地的发病率为1/61，366-1/5，521不等，而且北方地区发病率明显高于南方，但南方及沿海地区四氢生物喋呤缺乏症(BH4缺乏)较多。

二、发病机制

氨基酸对于人体来说，非常重要。其中有八种氨基酸是人体不能自身合成，也不能由其他途径转化，必须从食物中才能摄取，称为人体"必需氨基酸"。苯丙氨酸就是其中之一。苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要量为200～500mg，其中1/3供机体合成组织蛋白;2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羟化过程中，除了PAH之外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤(BH4)的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。 PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的编码基因分别位于12q22～24。1、14q22。1～22。2、llq22。3～23。3、4p15。3和10q22，任一上述编码基因的突变都有可能导致相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸代谢发生紊乱。

典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶所致。绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅约1～3%属BH4缺乏型，后者中约半数系6-PTS缺陷所致。

BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致;BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要的神经递质缺乏，加重神经系统的功能损伤。故BH4缺乏型PKU的临床症状更重。

当苯丙氨酸经食物中摄取后，部分为机体蛋白合成所利用，其余部分要经过肝脏，撒由其中的苯丙氨酸羟化酶转化为酪氨酸。而酪氨酸可进一步转化为多巴，肾上腺素，黑色素等等重要的生理活性物质。由于苯丙酮尿症患者肝脏缺乏上述的酶，一方面，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，从而在体内异常蓄积;另一方面，酪氨酸及多巴，肾上腺素，黑色素等等重要的生理活性物质的生成也受阻。这两个方面均会造成脑的损害，以及其他一系列的病理变化。本症的主要危害为脑损害。未经治疗患儿在生后数月就会出现不同程度的智力发育落后，大多数有烦躁，抑郁等精神症状，最终将造成中度至极重度智力低下，由于黑色素的缺乏，患儿表现头发较黄，皮肤和虹膜颜色浅。由于血中蓄积的苯丙氨酸的旁路代谢，产物经尿排出，常有鼠尿味。

小儿苯丙酮尿症预防

避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。每个新生儿都应该作尿布试验，以便早确诊，早治疗。

对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。以决定是否作选择性人工流产。

目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：

1、两个突变基因均能诊断清楚;2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清;3、两个突变基因均不能诊断清楚。前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。

由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。

苯丙酮尿症在出生后数天就能从血、尿中化验出来。所以目前很多国家已将这种病列为新生儿期普查的疾病。

小儿苯丙酮尿症鉴别

1、血苯丙氨酸浓度>120μmol/L，诊断为高苯丙氨酸血症(HPA)。

2、对高苯丙氨酸血症者均应进行鉴别诊断，以鉴别苯丙氨酸羟化酶缺乏性HPA和四氢生物蝶呤缺乏症。经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。

各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如：

持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA为0.244～1.22mmol/L。可通过基因诊断、测定血中酪氨酸水平、苯丙氨酸负荷试验测定苯丙氨酸和酪氨酸的比值进行鉴别。

一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia) 

见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。虽然引起此症的病因也是由于PAH有缺陷.，但不是由于PAH基因突变，而是PAH未成熟导致血中苯丙氨酸浓度升高达1.22mmol/L。随时间的推移，血苯丙氨酸浓度可降至正常。通过随访血中苯丙氨酸水平可以鉴别。

苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)是由于苯丙氨酸转氨酶缺乏所引起。此症不引起苯丙酮尿症，一般情况下血中苯丙氨酸水平正常，只是在进食高蛋白饮食时血苯丙氨酸浓度升高。苯丙氨酸代谢产物水平也正常，故与PKU症不难鉴别。

二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。DHPR酶基因位于4p15.3。该类患儿出生时正常，但不久即出现吞咽困难、抽搐、肌强直或肌张力低下等严重的神经系统症状。血Phe增高但波动大，即使采用严格低苯丙氨酸饮食将血Phe控制在理想范围，但仍有进行性的神经系统症状和生长发育迟缓。

二氢生物蝶呤合成酶缺陷 临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。

3、苯丙氨酸羟化酶缺乏性HPA，根据血苯丙氨酸浓度分为经典型PKU：血苯丙氨酸>1200μmol/L(20mg/dl)，中度PKU血苯丙氨酸在360～1200μmol/L和轻度HPA：血苯丙氨酸小于120～360μmol/L。血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症。

小儿苯丙酮尿症饮食

一）小儿苯丙酮尿症吃哪些对身体好？

1.婴儿哺乳期可用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛奶。若用牛奶，每日不宜超过250克，另外可添加藕粉、菜水、菜泥等。

2、可食用的油脂有猪油、牛油、奶油、植物油、芝麻酱等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可。

3、吃新鲜蔬菜和水果，补充维生素。如茄子、葱头、柿子、白菜、圆白菜、油菜等。

4、供给足够的脂肪和碳水化合物，以保证机体热量的需要。可选用麦淀粉、团粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉条、粉皮、凉粉、南瓜、藕、胡萝卜、山药等。因这类食物含有苯丙氨酸低，碳水化合物多，可以充饥。

二）小儿苯丙酮尿症最好不要吃哪些食物？

苯丙酮尿症与饮食苯丙氨酸含量有直接关系，须尽早开始低苯丙氨酸饮食治疗。饮食中的苯丙氨酸含量按每日每千克体重15～30毫克计算，蛋白质总量为每日每千克体重2～4克。由于任何食物蛋白质豆含有4～6%的苯丙氨酸，因此，一切富含蛋白质的食物如奶类、蛋类、瘦肉类、干豆类和豆制品等豆必须禁用或少用。

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